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Di norma, al fine di impedire che le reazioni di coagulazione causino trombosi locale o coagulazione intravascolare disseminata (CID) si innescano vari meccanismi di regolazione. Questi includono la neutralizzazione nel sangue degli enzimi e dei cofattori attivati e l’eliminazione dei fattori attivati, specialmente a livello della circolazione epatica. In aggiunta all’inibitore della via del fattore tissutale, possono neutralizzare gli enzimi della coagulazione altri inibitori plasmatici delle proteasi: l’antitrombina III (ATIII), l’ a2-macroglobulina, l’a1-antiproteasi e il cofattore II eparinico.
Antitrombina III
Il più importante inibitore è l’antitrombina III. L’aggiunta di eparina al sangue in vitro converte l’ATIII da lento inibitore a inibitore istantaneo degli enzimi chiave trombina, fattore Xa e fattore IXa. Tale fenomeno costituisce il meccanismo dell’effetto terapeutico dell’eparina. Catene simil-epariniche sulla superficie luminale dell’endotelio vascolare potenziano la funzione dell’ATIII in vivo.
Deficit congeniti di ATIII
I deficit congeniti di ATIII possono essere classificati in 4 tipologie:
La trasmissione è autosomica dominante ed il difetto omozigotico di norma è incompatibile con la vita. I soggetti eterozigoti vanno incontro a manifestazioni trombotiche con penetranza ed espressione variabili (da asintomatici a severe e fatali forme di trombosi). Unica eccezione è il difetto di legame con l’eparina, che nelle forme eterozigoti non dà manifestazioni cliniche come accade invece nel paziente omozigote. La frequenza del deficit di ATIII nella popolazione generale è di 1:2000/1:5000. I deficit di ATIII si manifestano clinicamente con maggior frequenza in condizioni a rischio quali l’immobilizzazione, la chirurgia, i traumi, il trattamento estroprogestinico e la gravidanza. Nei bambini, la trombosi si sviluppa solo in determinate condizioni:
Altre condizioni di rischio dell’adulto non sembrano invece aumentare il rischio trombotico nel bambino. Dalla letteratura si evidenzia come il rischio trombotico per pazienti asintomatici portatori del deficit è dell’1% anni/paziente, mentre il rischio di emorragia grave nei pazienti in terapia anticoagulante a lungo termine è di 2,3% anni/paziente. Per tale motivo, i pazienti con difetto di ATIII asintomatici non vanno posti in terapia anticoagulante come profilassi primaria. Le pazienti gravide con deficit ma asintomatiche vengono trattate con eparine a basso peso molecolare solo nelle situazioni a rischio, in vicinanza del parto e nel puerperio. Per le pazienti che hanno già avuto delle trombosi è invece consigliato l’impiego di eparina non frazionata o a basso peso molecolare fin dai primi mesi. E’ stato infine osservato nelle pazienti gravide con deficit di ATIII un aumento del rischio di complicanze proprie della gravidanza stessa come la gestosi.
Deficit acquisiti di ATIII
Una diminuizione dei livelli circolanti di ATIII si riscontra in condizioni fisiologiche quali l’epoca neonatale e la gravidanza. Nel neonato si hanno valori del 50% rispetto all’adulto, ma la contemporanea riduzione anche dei fattori della coagulazione mantiene il sistema emostatico bilanciato. Eventi trombotici possono però presentarsi in concomitanza di complicanze quali la CID, l’enterocolite necrotizzante ed altri. La normalizzazione dei valori di ATIII avviene a sei mesi. Il riconosciuto stato di ipercoagulabilità che si riscontra in gravidanza è in parte legato alla riduzione dell’ATIII di circa il 10-20% ed in parte all’aumento dei fattori procoagulanti circolanti. Tale riduzione può severamente aumentare in corso di complicanze gravidiche. Si deve ricordare come l’emivita dell’ATIII nel periodo gravidico sia sensibilmente ridotta e questa diminuizione possa ulteriormente aggravarsi in corso di complicanze. Una riduzione dei livelli di ATIII si può avere per una ridotta sintesi, per un’aumentata perdita, per un aumentato consumo o per una combinazione di questi momenti patogenetici.
Proteina C e proteina S
L’inibizione dei fattori VIIIa e Va coinvolge due proteine vitamina K-dipendenti, la proteina C (PC)e la proteina S (PS). La trombina, legandosi a un recettore delle cellule endoteliali, la trombomodulina, può clivare un piccolo peptide e quindi attivare la proteina C. La proteina C attivata è una proteasi serinica che, con la proteina S e con il fosfolipide procoagulante come cofattori) catalizza la proteolisi dei fattori VIIIa e Va, distruggendone la funzione cofattoriale. Il fattore V Leiden è una mutazione genetica (sostituzione di un’arginina con una glutamina in posizione 506) che riduce la degradazione del fattore Va da parte della proteina C attivata. Lo stato eterozigote è estremamente comune (3-15%) nelle varie popolazioni e determina un aumento di incidenza di tromboembolismo venoso. Queste osservazioni cliniche attestano l’importanza fisiologica nella regolazione della coagulazione del meccanismo proteina C/proteina S.
Deficit congeniti di proteina C
I deficit congeniti di Proteina C sono caratterizzati da una riduzione quantitativa dei livelli di PC. Si possono osservare varie tipologie di deficit:
La trasmissione è autosomica recessiva e la forma omozigote ha un’incidenza di 1:160000-360000 nascituri. La forma omozigote o la doppia eterozigosi determinano aborto intrauterino o si manifestano alla nascita o nel periodo neonatale con gravi manifestazioni come la trombosi massiva, la porpora fulminante grave, la trombosi cerebrale o retinica e la CID. Molto più frequente è l’eterozigosi per il difetto (1:200-300 soggetti adulti nei paesi occidentali) che si presenta con una diminuizione dei livelli a circa il 35-65% del normale. La riduzione dei livelli plasmatici comporta un aumentato rischio di trombosi per tutta la vita. Un deficit di PC si trova approssimativamente nel 4-5% dei pazienti con trombosi venosa profonda che, insieme a quella superficiale, è la più comune presentazione clinica del deficit. Dall’età di 45 anni, più della metà dei soggetti appartenenti a famiglie con il deficit di PC va incontro ad episodi anche spontanei di tromboembolismo venoso. A volte il deficit si manifesta nei pazienti anticoagulati con dicumarolici con una necrosi cutanea trombotica, determinata dalla più lunga emivita dei fattori IX e X rispetto a quella della PC, provocando nelle fasi iniziali della terapia anticoagulante un sbilanciamento protrombotico del sistema coagulativo.
Deficit acquisiti di proteina C
Una diminuizione dei livelli circolanti di PC può essere osservata in condizioni fisiologiche quali l’epoca neonatale e la gravidanza. Nei bambini sani a termine si ha, alla nascita, una riduzione a volte marcata dei livelli di PC ma, generalmente, non si hanno eventi trombotici se non in concomitanza di complicanze quali la CID, l’enterocolite necrotizzane ed altri. La normalizzazione dei valori di PC avviene gradatamente entro i 10 anni di età.
In terapia sono attualmente disponibili sia concentrati di antitrombina III che di proteina C, anche attivata.
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