DEFICIT DI PROTEINA C (PC)

Deficit congeniti

La validità dell'uso di concentrati di PC è riconosciuta nei pazienti con deficit di PC:

• neonato o infante con deficit omozigote, fino ad inizio del trattamento anticoagulante orale;

•  chirurgia nel soggetto eterozigote, qualora siano controindicate le terapie standard.

Deficit acquisiti

I concentrati di PC attivata vanno impiegati nei pazienti con deficit di PC in sepsi grave e non a rischio di sanguinamento.

Sepsi. Durante la sepsi si verifica un’importante riduzione dei livelli di PC, proteina sintetizzata dal fegato, che svolge un’azione anticoagulante, pro-fibrinolitica, anti-infiammatoria ed anti-apoptotica.

In condizioni fisiologiche, le cellule endoteliali esprimono sulla loro superficie un recettore transmembrana, la trombomodulina, in grado di legare la Trombina prodotta dal processo coagulativo. La PC, attivata dal complesso Trombina/Trombomodulina, in presenza della proteina S, inattiva i fattori Va ed VIIIa; attivata, la Proteina C blocca l’azione del PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor) promuovendo la rimozione dei depositi di fibrina e riduce l’attività del TAFI (Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor).

Oltre alle proprietà anticoagulante e profibrinolitica si osserva un effetto anti-infiammatorio conseguente alla riduzione dei livelli di Trombina e dovuto anche all’inibizione della translocazione dell’NF-kB dal citoplasma al nucleo che riduce la produzione di citochine e l’espressione delle molecole di adesione da parte dell’endotelio e di altre cellule infiammatorie (macrofagi, neutrofili, piastrine).

Coagulazione ed infiammazione interagiscono dunque nella genesi del danno d’organo in corso di evento settico.

Le teorie principali volte a spiegare l’impegno multiorgano dovuto alla sepsi sono due:

• la prima attribuisce l’insufficienza dei vari organi all’alterazione del microcircolo dovuto alla presenza di microtrombi disseminati, shunt e ad un’eterogenicità nella perfusione dei capillari. Le cellule dei vari organi coinvolti: rene, fegato, intestino etc. verrebbero quindi danneggiate da processi ischemici locali.

• la seconda ipotesi attribuisce la disfunzione multiorgano ad un’alterazione dei mitocondri delle varie cellule indotta dai mediatori della sepsi. L’alterazione intrinseca dei mitocondri (potenzialmente causata dall’apertura dei poli non specifici della loro membrana) ridurrebbe la riserva energetica cellulare (sintesi dell’ATP).

Quindi, nella prima ipotesi il danno d’organo è dovuto ad un alterato metabolismo energetico da scarso apporto di ossigeno, nella seconda il danno è dovuto ad un alterato metabolismo energetico da danno intrinseco della funzione mitocondriale (ipossica citopatica).

Studi sperimentali hanno dimostrato un aumento di sopravvivenza negli animali esposti a dosi letali di Escherichia Coli e trattati con proteina C attivata rispetto ai non trattati.

Il PROWESS, studio randomizzato e controllato di fase III che includeva 1690 pazienti con sepsi grave (almeno una disfunzione d’organo) in 11 paesi, ha evidenziato una sopravvivenza significativamente più elevata nel gruppo trattato con proteina C attivata.

Lo studio è stato interrotto precocemente a 2/3 dell’arruolamento per manifesta superiorità del trattamento rispetto al placebo.

La Proteina C ricombinante attivata (Drotrecogin alfa attivato: Xigris), unico farmaco dimostratosi efficace in termini di sopravvivenza, deve essere utilizzato entro 24 ore (massimo 48 ore) dalla comparsa di segni clinici di sepsi grave o di shock settico.

Sepsi Grave (sepsi associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione e ipotensione). L’ipotensione si accompagna a segni di disfunzione d’organo:

• ipotensione,

• acidosi lattica,

• oliguria,

• alterati scambi respiratori,

• alterazione dello stato mentale,

• alterato assetto coagulativo,

• alterata funzione epatica (aumento AST, ALT, LDH e bilirubina),

• alterata perfusione intestinale (ileo paralitico, malassorbimento),

• alterata perfusione capillare cutanea.

L’ipotensione risponde ad un adeguato riempimento volemico.

Shock Settico (sepsi grave in cui lo stato ipotensivo non si risolve con un adeguato riempimento volemico ed è necessario l’utilizzo di agenti vasopressori).

Devono essere presenti almeno 2 disfunzioni d’organo indotte dall’infezione:

1.    Cardiovascolare: PAS ≤ 90 mmHg o PAM ≤ 70 mmHg per ≥ 1 ora che necessita di un’espansione volemica o di farmaci vasoattivi (se farmaci vasoattivi: shock settico) (dopa >5 γ/kg/min; NE).

2.    Respiratorio: rapporto PaO2/FiO2 ≤250; se il polmone è il solo organo coinvolto e rappresenta il sito dell’infezione rapporto PaO2/FiO2 ≤200.

3.    Renale: diuresi ≤ 0.5 mL/kg/h nonostante espansione volemica durante almeno 1 h.

4.    Ematologico: piastrine < 80.000/mmc o diminuzione del 50% negli ultimi 3 giorni.

5.    Sofferenza Tissutale: lattacidemia >1.5 volte il limite normale superiore con pH ≤ 7.3 o lattacidemia >1.5 volte il limite normale superiore con un deficit di basi > 5 mEq/L.    

Negli ultimi anni si sono compiuti notevoli progressi nel trattamento sintomatico e patogenetico dei pazienti con sepsi severa e shock settico.

L’attuale trattamento prevede l’ottimizzazione dell’emodinamica, della funzione respiratoria, un trattamento antibiotico adeguato nonché il supporto di funzioni metaboliche (glicemia, cortisolemia) che possono essere compromesse durante l’evento settico. Vi sono evidenze che l’ottenimento precoce (entro 6 ore) di livelli predeterminati di pressione venosa centrale (PVC), pressione arteriosa media (PAM), diuresi oraria, saturazione venosa centrale (ScvO2) o mista (SvO2) in questi pazienti si associano ad una prognosi migliore.

L’utilizzo della PC, se instaurato precocemente, sembra in grado di combattere i meccanismi alla base del processo settico.

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