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I fattori di crescita della mielopoiesi sono glicoproteine che regolano la proliferazione e differenziazione dei progenitori mielopoietici. Eritropoietina (EPO), granulocitopoietine (GM-CSF e G-CSF), fattore stimolante i macrofagi (M-CSF) e Interleuchina 3 (IL3) sono stati recentemente purificati, clonati e prodotti in larga scala con la tecnica del DNA ricombinante. La proliferazione delle cellule staminali, dalle quali originano le diverse linee cellulari del sangue è stimolata dallo Stem cell factor (SCF). Attualmente la sperimentazione di questa sostanza è in fase molto avanzata. Per circa 30 anni si è cercato il fattore di crescita delle piastrine, la trombopoietina. Attualmente sono almeno tre i prodotti dell'ingegneria genetica con funzione piastrinopoietica. Due di essi sono in fase 2 di sperimentazione: la trombopoietina (TPO) e il fattore di crescita e sviluppo dei megacariociti (PEG-rHuMGDF), una è stata recentemente licenziata per l'utilizzazione clinica, l'interleuchina-11 (IL-11).
Esiste una notevole sovrapposizione di azione fra i diversi
fattori di crescita. Sia GM-CSF che IL3 inducono la formazione di colonie miste
granulocito-macrofagiche; G-CSF e M-CSF sono stati finora considerati fattori di
differenziazione terminale specifici, inducendo la formazione prevalentemente di
colonie pure granulocitarie e macrofagiche. In realtà anche questi ultimi
fattori svolgono una azione più complessa di una semplice induzione
differenziativa terminale.
IL3 e GM-CSF hanno un'azione molto simile sull'eritropoiesi stimolando la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici
degli eritrociti in sinergismo con l'eritropoietina, fattore centrale nella
differenziazione in senso eritroide. IL3 e GM-CSF inoltre sono in grado di
stimolare la crescita in vitro anche dei progenitori megacariocitari.
Dal punto di vista più strettamente biologico le caratteristiche
dei fattori di crescita (peso molecolare, origine cellulare, locus genico,
cellule bersaglio distinte in progenitori e cellule mature) sono indicate nella
tabella che segue:
L'attività biologica delle citochine è elevatissima e la risposta
ai fattori di crescita dipende dal bersaglio: i progenitori rispondono
proliferando e differenziandosi, mentre gli elementi maturi rispondono attivando
le loro funzioni.
Oltre ai fattori di stimolazione finora trattati sono attualmente molto studiate alcune molecole ad attività pleiotropa denominate modulatori.
Tali molecole comprendono una vasta famiglia di composti tra cui
il tumor necrosis factor o (Tnf alfa), gli interferoni alfa, beta e gamma, il
platelet growth factor, il transforming growth factor beta. La loro azione
dipende dalla concentrazione e soprattutto dal bersaglio cellulare con effetti
talora opposti su proliferazione e differenziazione. Ad esempio, il TNF e l'Interferon
a piccole concentrazioni stimolano il rilascio di fattori di crescita (GM-CSF,
G-CSF) da parte di monociti e cellule epiteliali, quindi con azione stimolatoria
indiretta, mentre ad alte concentrazioni inibiscono la crescita in vitro di
cellule staminali e commissionate.
Ne consegue pertanto che la regolazione della proliferazione
delle cellule staminali mielopoietiche è basata su di una complicata rete di
interrelazioni tra le diverse citochine, in cui le cellule produttrici di
fattori di stimolazione occupano un ruolo centrale essendo esse stesse bersaglio
e sede di produzione dei diversi fattori.
Per quanto riguarda gli aspetti clinici i primi studi sui fattori
di crescita negli animali sono stati incoraggianti per quanto riguarda sicurezza
d'uso ed efficacia nella stimolazione della mielopoiesi. Appare quindi
necessario un sia pur breve cenno sui risultati finora ottenuti nell'uomo.
Eritropoietina
L'eritropoietina viene impiegata con successo in pazienti con
anemia da insufficienza renale cronica. Gli effetti dell'Eritropoietina su
ematocrito, conta reticolocitaria e necessità trasfusionale si sono rivelati
importanti e durevoli. Effetti collaterali più importanti sono rappresentati da
ipertensione e, per dosi elevate, da possibili alterazioni della viscosità
ematica.
L'eritropoietina si è dimostrata utile anche in condizioni
associate a livelli di eritropoietina sierici normali, come in pazienti con
condizioni infiammatorie croniche tipo l'artrite reumatoide, in soggetti che non
possono ricevere trasfusioni a causa della presenza di auto-anticorpi e
nell'anemia correlata al trattamento con AZT in pazienti con AIDS. E' di recente
stata approvata anche l'utilizzazione per ampliare il numero di soggetti
sottoponibili a trasfusione autologa.
Fattori di crescita della granulomonocitopoiesi
Il GM-CSF è stato usato in pazienti neutropenici ottenendo rapidi
aumenti del numero di neutrofili ed eosinofili e con normale funzionalità degli
elementi prodotti. Gli effetti sono dose-dipendenti e tendono a ridursi
abbastanza rapidamente con la sospensione del farmaco.
La tossicità dei fattori di crescita varia da fattore a fattore e generalmente è scarsa. Gli effetti collaterali più frequenti sono la comparsa di dolori ossei migranti, modeste elevazioni dei livelli delle transaminasi, eritemi cutanei nella sede di iniezione. Considerata l'efficacia e la relativamente scarsa tossicità, l'impiego clinico di questi fattori è prevedibilmente in larga espansione. Vengono di seguito riportate le linee guida per l'uso dell'eritropoietina ed il fattore di crescita granulocitario (1,2).
Bibliografia
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