I Pretendenti al Ducato di Mantova.
Vincenzo II Gonzaga duca di Mantova e di Monferrato nomina suo erede il francese Charles IV di Gonzaga-Névers duca di Névers, Rethel, Mayenne, Umena ed Ugolin che fa sposare il suo primogenito con la cugina Maria Gonzaga, nella stanza del moribondo quattro ore prima del trapasso (26 XII 1627).
Sull'eredità avanzano pretese anche la sorella Margherita Gonzaga duchessa vedova di Lorena, Ferrante II Gonzaga duca di Guastalla, l’Imperatore Ferdinando II d’Asburgo e Carlo Emanuele I duca di Savoia (detto "Ladrone Sabaudo"), che da due anni combatte da solo la Spagna in Piemonte.
L'Imperatore non conferma l'investitura e nomina commissario generale per l'Italia Settentrionale Ferrante II Gonzaga duca di Guastalla. Charles di Gonzaga-Névers, il cui motto è "Nec Retrogradior Nec Devio", ottiene l'appoggio della Francia, del Papa e di Venezia, raduna un piccolo esercito, scende per la Valtellina e giunge a Mantova (17 II 1628).

Il Primo Assedio di Casale.
Gonzalo Fernárdez de Córdoba principe di Maratea e governatore spagnolo di Milano intima a Charles di Gonzaga-Nevers di sottomettersi all'imperatore (14 IX 1627) e si accorda con Carlo Emanuele I duca di Savoia per la spartizione del Monferrato (III 1628). Il conflitto è chiamato "Seconda Guerra del Monferrato".
Cordoba mette l'assedio a Casale (29 III) con Filippo Spinola (figlio di Ambrogio). La fortezza è difesa da Giovanni du Caylar de Saint-Bonnet signore di Toyras con 600 uomini di guarnigione, 4 reggimenti di fanteria, 5 di cavalleggeri italiane e 2 di cavalleggeri francesi costituite da rifugiati.
Carlo Emanuele ottiene la resa di Alba (3 IV 1628). La guerra raggiunge anche il mantovano (IV 1628).
All’assedio di Casale è inviato l'abile Ambrogio Spinola marchese los Balbases (rimosso dal governo dei Paesi Bassi dopo la presa di Breda) che dispone di 3.000 cavalieri, 18.000 fanti e numerose artiglierie (3 V 1628) compreso Ottavio Piccolomini alla testa di un reggimento di corazze tedesche, Francesco Maria Caraffa ed il napoletano Gherardo Gambacorta.
In soccorso della città giungono 14.000 francesi guidati dal marchese di Uxelles che percorrono la val Varaita e trovano il duca di Savoia con il figlio principe di Piemonte ad attenderli davanti a Sampeyre (4 VIII 1628). I francesi attaccano le posizioni degli ispano-sabaudi, inferiori numericamente, ma dopo aspra battaglia sono presi su un fianco, respinti in disordine ed inseguiti fino a Casteldelfino lasciando 3.000 tra caduti, feriti e prigionieri. I francesi sono costretti a ripassare le Alpi.
Charles di Gonzaga-Névers tenta invano di aprire trattative di pace (IX 1628) ed eguale esito ha la missione del figlio a Vienna (X 1628).

Le "Barricate di Susa".
La Francia chiede inutilmente al duca di Savoia libero passaggio. Dopo la resa di La Rochelle, Luigi XIII interviene personalmente con 4.000 fanti e 34.000 fanti, passa il Monginevro (1 III 1629) ed attacca Carlo Emanuele I trincerato nella valle di Chiomonte presso Susa, con truppe piemontesi, spagnole, tedesche e numerosa artiglieria. Le fortificazioni sono chiamate "Barricate di Susa".
I francesi sono schierati su tre linee: il reggimento Guardie Svizzere, il reggimento Guardie ed il reggimento Navarra, per un totale di 3.500-4.000 cavalieri e 35.000 fanti. I sabaudi sono sconfitti e sono costretti a ritirarsi (6 III 1629). Il generale Verrua rimane tra i feriti, il colonnello sabaudo Guido Villa marchese di Cigliano è ferito e catturato. Susa è saccheggiata.
Il duca di Savoia firma l'accordo di Bossolino (11 III), chiamato anche trattato di Susa, che permette ai francesi di liberare Casale. Gli spagnoli levano l'assedio (16 III), che è durato un anno meno 11 giorni. I francesi occupano Pinerolo (29 III) ed entrano a Casale.
Francia, Venezia, Mantova e Savoia firmano una lega difensiva per l’Italia, ma i francesi devono rientrare per assediare La Rochelle ed il maresciallo di Créquy rimane a presidiare Susa con un grosso corpo di truppe.

L'Intervento Imperiale.
La pace di Lubecca (7 VI 1629) rende possibile a Ferdinando II l'interveno a fianco degli spagnoli.
Nel Lindau, presso il lago di Costanza, sono radunati 6-7-8.000 cavalieri e 28-30-36.000 fanti guidati da Johann Aldringen signore di Roschitz e dal feldmaresciallo imperiale Rambaldo XIII conte di Collalto. Sono presenti Rodolfo di Colloredo e Mattias Gallas conte di Campo.
Gomez Alvarez di Figueroa e Cordoba duca di Feria, governatore spagnolo di Milano, non concede il transito ai 22.000 fanti e 3.500 cavalli che scendono dalla Valtellina e rimangono quindi acquartierati presso Chiavenna (VI-X 1629). Passate infine le truppe, vi lasciano la peste che uccide 10.000 abitanti (circa 1/3 della popolazione). Per la sua diffusione 34 uomini e donne sono incolpati di stregonerie e giustiziati con il permesso del vescovo di Como.
Gli imperiali guidati da Rambaldo di Collalto invadono il ducato di Mantova, rallentati dalla tattica della terra bruciata condotta dal generale Verrua, che è ferito, e colpiti dalla peste. Collalto blocca Mantova (28 X 1629), raggiunto dai rinforzi inviati da Ambrogio Spinola e che comprendono il reggimento di corazze tedesche guidato da Ottavio Piccolomini.
Ambrogio Spinola raggiunge Milano (X 1629).

Il Sacco di Mantova.
La peste si diffonde in Lombardia e nel Cremonese (II 1630); a Cremona causa la morte di 16.000 cittadini (2/3).
Dopo la pausa invernale gli imperiali guidati da Rambaldo conte di Collalto stringono l'assedio a Mantova (IV 1630), a corto di viveri.
Carlo Emanuele I duca di Savoia ed il marchese Ambrogio Spinola invadono il Monferrato con 18.000 sabaudi e spagnoli e mettono l'assedio a Casale (23 V 1630).
La repubblica di Venezia raduna un esercito sul Mincio per portare viveri a Mantova ma subisce un rovescio a Valeggio sul Mincio (25 V 1630) e le truppe si disperdono. Il provveditore generale Zaccaria Sagredo fugge ed è in seguito processato.
Gli imperiali entrano nel "serraglio", la linea fortificata attorno a Mantova, ed investono Governolo, difesa da 800 fanti e 3 compagnie di cavalleria guidati dal marchese Alfonso Guerrieri, che ripara a Mantova. I cittadini partecipano alla difesa di Governolo che è presa e saccheggiata.
Mantova è assalita da tutte le parti (alba del 18 VII 1630). L'attacco principale è condotto contro porta San Giorgio, vanamente difesa da Arnauld, da Harancourt e da Charles di Gonzaga-Névers, che è ferito da un colpo di moschetto e ripara a Goito. La città è presa, saccheggiata e taglieggiata per quattordici mesi (periodo chiamato "Governo Cesareo").
Rambaldo di Collalto è ucciso dai suoi soldati durante la marcia di ritorno in Germania (1630).
La peste si diffonde nel Veneto e giunge a Venezia (VIII 160) causando la morte di 14.500 cittadini, compreso il doge Nicolò Contarini, saliti poi a 46.500 (XI 1631), pari a circa un quarto della popolazione; il senato fa erigere la chiesa Santa Maria della Salute.
La peste si diffonde poi in Piemonte, Romagna e Toscana.

Il Secondo Assedio di Casale.
Il maresciallo Heny II duca di Montmorency occupa l'importante fortezza di Pinerolo e da Sant’Ambrogio e soccorre Casale, fronteggiando le posizioni ispano-sabaude ad Avigliana. I francesi sono costretti a ritirarsi ed inviano i bagagli verso Giaveno, seguiti da un’avanguardia, poi dal grosso. La ritirata è coperta da 300 cavalieri e 4.000 fanti rimasti di retroguardia.
Carlo Emanuele con 1.200 cavalieri e 9.000 fanti, tra i quali Gherardo Gambacorta, carica presso Moncalieri i francesi in ritirata (10 VII 1630) ma è respinto verso Carignano dalla retroguardia e dai reparti del grosso tornati rapidamente indietro. I francesi riescono quindi a disimpegnarsi lasciando 200 caduti contro perdite molto più numerose degli avversari. La battaglia è anche detta di Sant’Ambrogio.
Dopo la morte di Carlo Emanuele I duca di Savoia (26 VII 1630) gli succede il figlio Vittorio Amedeo I, che si mantiene fedele alleato alla Francia.
Ambrogio Spinola è privato del comando e muore a Castelnuovo Scrivia (25 IX 1630). Il suo inesperto successore Alvaro de Bazán marchese di Santa Cruz firma una una tregua di tre mesi (X 1630). I francesi si ritirano nella cittadella e consegnano la città agli spagnoli. Dopo venti giorni gli spagnoli bloccano la cittadella (28 X), difesa dal maresciallo Toyras.
I marescialli La Force e Schömberg giungono un esercito di soccorso. Gli spagnoli sono raggiunti dagli imperiali guidati dal conte di Collalto. Mazzarino (futuro cardinale) media un accordo: Casale è consegnata all'imperatore in attesa del risultato delle trattative.
Casale è sorannominata "La Città degli Assedi" (ne subisce altri tre prima della fine del XVII secolo).

Il Trattato di Cherasco.
Lo sbarco in Pomerania di Gustavo Adolfo re di Svezia inducono l'imperatore Ferdinando II a chiudere il conflitto in Italia con il trattato segreto di Ratisbona (16 X 1630).
L'ammiraglio veneziano Antonio Pisani con 18 galee ed 8 barche armate scorta da Ancona a Trieste (27 I 1631), la principessa Maria di Spagna, promessa sposa a Ferdinando III d'Asburgo re d'Ungheria.
La Spagna è a sua volta indotta dai successi olandesi a firmare due trattati segreti a Cherasco (6 IV ed 1 VI 1631). Charles di Gonzaga-Névers ottiene il riconoscimento imperiale come duca di Mantova e Monferrato (2 VII 1631) ma deve fare cessioni territoriali a Ferrante II Gonzaga duca di Guastalla ed a Vittorio Amedeo I duca di Savoia (parte del Monferrato con Alba e Trino), a sua volta costretto a cedere Pinerolo alla Francia che mantiene anche il presidio di Casale.
Gli imperiali evacuano Mantova (20 IX 1631) e le valli dei Grigioni.
Il papa autorizza il governatore di Milano a tenere un presidio a Crevacuore (1632), nonostante le proteste del duca di Savoia.
La repubblica di Venezia non è presente ne a Ratisbona ne a Cherasco.