Il Liberatore d'Italia.
Alla morte di Francesco II Gonzaga duca di Mantova e di Monferrato (22 XII 1612) gli succede il fratello Ferdinando I Gonzaga, che abbandona l'abito cardinalizio.
Carlo Emanuele I duca di Savoia (detto "Ladrone Sabaudo"), suocero di Francesco II, reclama il ducato di Monferrato che si trasmette anche per linea femminile, invade il Monferrato ed assedia Asti (1613) ma riceve un ultimatum da Pedro de Toledo marchese di Villafranca governatore spagnolo di Milano che lo obbliga a ritirarsi.
Il nuovo governatore spagnolo di Milano Juan Hurtado de Mendoza marchese di Hinojosa chiede inoltre al duca di disarmare le truppe ma ottiene un invito a disarmare prima le sue, quindi si avvicina al confine (VIII 1614) con 30.000 uomini, fronteggiato dal duca di Savoia con 1.500 cavalieri e 18.000 uomini, ingaggiati con sussidi veneziani. Carlo Emanuele I assume il titolo di "Liberatore d’Italia".
Il conflitto è chiamato anche "Prima Guerra del Monferrato".

La Battaglia delle Colline di Asti.
Il duca di Lerma invia in Piemonte 1.600 cavalieri e 20.000 fanti napoletani, borgognoni, tedeschi e lombardi guidati dal marchese di Hinojosa con i maestri di campo Carlo di Sagro, Carlo Spinelli marchese d’Orzinovi e Tommaso Caragliolo, alla testa di 3 tercios napoletani, ed il napoletano Gherardo Gambacorta. Gli spagnoli gettano un ponte di barche sul Sesia (7 IX 1614).
Carlo Emanuele I avanza verso Novara con 10.000 uomini sabaudi e francesi ma in alcune scaramucce perde 500 uomini, numerosi armi ed è costretto a ritirarsi verso Asti, seguito a distanza dagli spagnoli.
I Sabudi prendendo posizione tra le colline ed il monastero di Certosa. I tercios spagnoli e napoletani respingono le truppe francesi al soldo del duca di Savoia, che fuggono dentro Asti abbandonando l’artiglieria. Tra i feriti sabaudi c’è Guido Villa che è premiato per il valore con la concessione del marchesato di Cigliano. Carlo Emanuele perde due cavalli sotto di s´ e recupera due cannoni. Lo scontro è chiamato battaglia delle colline di Asti (12 V 1615).
Juan Hurtado de Mendoza marchese di Hinojosa pone l’assedio ad Asti ma è costretto a sospenderlo (V 1615) e firma con il duca di Savoia l'accordo di Asti (21 VI), mediato dalla Francia e Venezia. Il duca mantiene le piazze occupate.

L'Assedio di Vercelli.
Filippo III d'Asburgo re di Spagna non retifica il trattato di Asti, sostituisce il marchese di Hoinojosa con Pedro de Toledo marchese di Villafranca. Pedro Giron duca di Osuna viceré di Napoli invia truppe in Lombardia ed una flotta nell'Adriatico per minacciare Venezia.
Carlo Emanuele I è soccorso dall'ugonotto maresciallo Lesdiguière governatore del Delfinato (XII 1616), che interviene di propria iniziativa contravvenendo gli ordini della reggente Maria de' Medici.
Pedro de Toledo con 5.000 cavalieri e 25.000 fanti assedia Vercelli, difesa dal marchese di Calusio. L’artiglieria spagnola spara 67.000 colpi sulla città che dopo due mesi d’assedio si arrende. Gli spagnoli hanno tra i caduti Garcia Gomez, capitano dell’artiglieria, ed Alfonso D’Avalos.
Le truppe di Carlo Emanuele duca di Savoia occupano le terre di Francesco Filiberto Ferrero-Fieschi principe di Masserano marchese di Crevacuore, cacciando la guarnigione spagnola (1617).

Il Trattato di Madrid.
Francia, papa ed Inghilterra mediano la pace (23 VI). Il trattato di Pavia (9 X 1617), obbliga il duca a restituire le piazze occupate (anche Crevacuore), rinunciare ai diritti sul Monferrato e disarmare le truppe.
Il trattato di Madrid (6 IX 1617) conferma quello di Pavia. Il duca di Savoia deve rendere i territori tolti alla Spagna ed a Mantova; gli Asburgo e Venezia devono rendere le reciproche conquiste. Savoia e Venezia, contrari all’accordo, sono costrette ad aderirvi.
Il duca di Savoia ha già ingaggiato e pagato 2-4.000 tedeschi guidati dal lussemburghese Peter Ernest II conte di Mansfeld, detto "L’Attila della Cristianità" (già nella Guerra di Fiandra), che sono quindi deviati in Boemia (1619).
Eleonora Gonzaga sposa l'Imperatore Ferdinando II d'Asburgo (1621) ed ottiene che il fratello Ferdinando Gonzaga duca di Mantova e di Monferrato sia nominato vicario imperiale per l'Italia, titolo tradizionalmente appartenuto al duca di Savoia.