Ezzelino volge le mire verso la Lombardia, assegnata ad Enzo prima della Fossalta, poi a Galvano Lancia come vicari imperiali, ed ora campo d'azione del ghibellino Uberto Pallavicino signore di Cremona. Nel 1251 con milizie veronesi, padovane, vicentine e trentine devasta il mantovano, e con Buoso da Dovara tenta di intervenire a Lodi, divisa da discordie interne, ma è preceduto dai Milanesi.
Lo stesso anno accoglie Corrado IV duca di Svevia e re di Germania, figlio di Federico II, diretto a prendere possesso del Regno di Sicilia dal fratellastro Manfredi, e che morirà nel 1254 dopo aver alimentato le rivalità tra i feudatari meridionali. La Germania piomba nel "Grande Interregno" con la doppia elezione a re di Riccardo di Cornovaglia e di Alfonso re di Castiglia, appoggiato anche da Ezzelino, mentre Buoso da Dovara e Uberto Pallavicino, per difendersi dall'ambizioso vicino, si alleano a Manfredi.
Azzo VII, che ha perso Este nel 1249, continua la collaborazione con papa Alessandro IV, il quale, più che preoccuparsi del triste giogo imposto alle cittadine sottomesse è interessato al recupero delle decime ecclesiastiche, che Ezzelino incamera, ed il 20 luglio 1254 indice la Crociata per debellare il tiranno, promettendo gli stessi vantaggi di quelle contro i mussulmani. Ezzelino ritiene più pericolose le minacce interne e continua le repressioni dei sospettati, raggiungendo livelli di violenza tali che, pur vivendo in un'epoca sanguinaria e violenta, lo faranno passare alla storia per ferocia e sadismo disumani. Sopratutto le famiglie padovane subiscono torture ed esecuzioni, anche per un matrimonio ritenuto politicamente inopportuno o l'ascolto di una canzone offensiva nei confronti del tiranno.
Nella primavera del 1255 Ezzelino è nuovamente a saccheggiare il mantovano ma deve poi accorrere a reprimere l'insurrezione in Trentino guidata dal vescovo Egone. Nell'assedio di Trento è nuovamente affiancato da Mainardo III conte di Gorizia, che alla resa della città assediata, il 2 maggio 1256, vede riconosciuti i suoi diritti ereditari sul Tirolo ed ottiene anche Trento. L'estate del 1256 Ezzelino devasta ancora il mantovano, questa volta congiunto a Uberto Pallavicino podestà di Cremona.
Frattanto però il legato papale Filippo Fontana arcivescovo di Ravenna ha esaurito le iniziali missioni diplomatiche ed ha radunato a Torre delle Bebbe, presso Mestre, un discreto quanto composito esercito. Sono presenti circa duemila Bolognesi e Romagnoli, poco validi militarmente, fortunatamente affiancati da altrettanti efficienti Ferraresi e Rovighesi, inviati dall'assiduo Azzo VII d'Este. Un altro migliaio di volontari è composto da avventurieri, frati e sacerdoti provenienti dalle Marche, l’Umbria e l’Emilia, e da fuoriusciti padovani e veronesi capeggiati da Marco Quirini, Tisolino Camposampiero, Ludovico di Sambonifacio e dai Da Carrara. Decisivo è l’apporto veneziano, dopo la composizione con le armi di una disputa con Bologna per la navigazione sul Po, nel 1250. La Repubblica fornisce vettovaglie, navi da trasporto e naturalmente armi, tra le quali un migliaio di balestre, ottenendo il comando militare, che è assegnato al veneziano Marco Badoer.
L’esercito avanza baldanzosamente tra stendardi di santi e inni sacri, riporta i primi successi ottenendo la resa di alcuni castelli e cittadine (solo a Concadalbero è duramente contrastato dal presidio saraceno) ed il 19 giugno 1256 giunge sotto le munite mura di Padova. La città è difesa da 2.000 uomini, tra i quali dei buoni mercenari tedeschi, guidati da Andenisio de Guidotti, nipote di Ezzelino, feroce quanto lui nel mantenere l'ordine in città ma che si dimostra del tutto inabile nel contrastare l'attacco. I suoi principali errori sono il rifiuto di avvisare Ezzelino, i maldestri tentativi di soccorrere i castelli attaccati e l'ordine di deviare il Bacchiglione per bloccare le navi veneziane, privando così Padova di una efficiente difesa naturale. Il 20 giugno i crociati, esaltati dai primi successi, lanciano l'attacco contro il ponte di Rudena, il ponte Contarine e la chiesa di San Michele, ma principalmente contro San Luca e porta Torreselle. Le difese tengono, ma al ponte Altinate una testuggine impiegata da un contingente di frati è incendiata dai difensori con olio e zolfo, e le fiamme si propagano alla porta, che infine cede. Andenisio non cerca neppure di chiudere la piccola falla e fugge, lasciando la città nelle mani dell'indisciplinata soldataglia crociata che si abbandona a ben otto giorni di saccheggi e violenze.
Il successo, seppure fortunoso, rafforza la causa dei crociati, infatti la cittadina di Mestre si dà a Treviso, Este e Montagnana ad Azzo, ed ai crociati si uniscono più di un migliaio di Veneziani, Chioggiotti, gli stessi Padovani, fuoriusciti Vicentini e Veronesi ed Azzo VII d'Este, al quale è affidato il comando. L'obiettivo successivo è la vicina Vicenza, verso la quale l'esercito si dirige compiendo saccheggi, ma posto il campo a Longare i crociati subiscono l'impetuoso attacco di poche centinaia di cavalieri vicentini guidati da Antonio degli Ardenghi, costretto a ritirarsi dopo un'ora di combattimenti lasciando alcune decine di prigionieri. I crociati cantano vittoria ma in realtà le perdite subite sono gravi e causano la defezione di Romagnoli e Veneziani, gran parte dell'armata. I rimanenti, forse 3.000 uomini, preferiscono quindi rientrare a Padova l'11 luglio e fortificarsi, diffidando dell'aiuto portato loro da Alberico da Romano, che torna a Treviso.
La difesa della fresca conquista è preparata accuratamente, viene ripristinato il corso del Bacchiglione e scavato un fossato presidiato da due torri con ponte levatoio a est della città, il lato che ha subito l'attacco crociato. Un migliaio di uomini in rinforzo arrivano con il napoletano Gregorio di Montelongo divenuto patriarca d'Aquileia, ed il suo vassallo Bianquino da Camino. Il 30 agosto 1256 giunge Ezzelino da Romano, con un grosso esercito composto dalle sue truppe più fidate, mercenari tedeschi, saraceni, bassanesi e volontari lombardi, ma l'attacco, tentato proprio da est, è respinto tenacemente. Il tiranno non intende porre l'assedio e constatato che gli avversari rifiutano di uscire in battaglia è costretto a ritirarsi, riservando una feroce vendetta agli ostaggi padovani, parte suoi ex soldati, che vengono giustiziati in massa, mentre Andenisio viene torturato a morte.
Il nuovo successo ridona speranza alla causa papale, Azzo riottiene Monselice ed altri castelli, i guelfi di Brescia, Mantova e Pavia ritornano al potere mentre Piacenza caccia Uberto Pallavicino. Alberico da Romano invece l'8 aprile 1258 si schiera apertamente con il fratello, reprimendo a Treviso i contrari alla sua politica. I padovani in maggio tentano un colpo di mano su porta Santiquaranta, simile a quello di Azzo a Padova, ma anche in questo caso Alberico è avvisato ed infligge un duro colpo agli attaccanti. La crociata si limita alle consuete scorrerie e a piccoli, anche se sanguinosi scontri, ed il 3 luglio il papa tenta di ravvivarla promettendo l'affrancamento dei servi che si ribellino ad Ezzelino.
L'anno seguente i crociati sono chiamati dai Bresciani, che il 29 aprile 1258 hanno estromesso i ghibellini e sono ora minacciati da Uberto Pallavicino e Buoso da Dovara, giunti a Volongo. A Uberto e Buoso si unisce Ezzelino con 3.000 uomini. L'Arcivescovo Fontana vorrebbe ritirarsi a Gambara ad attendere Azzo VII d'Este, ma Bianquino da Camino ritiene ignominioso rifiutare il combattimento ed i crociati subiscono l'attacco presso Torricella il 30 agosto. Un'unica violenta carica dei cavalieri tedeschi con Ezzelino in testa sconfigge le prime file, formate dagli inesperti bresciani, e nella rotta è travolto anche il resto dell'esercito. Gruppi isolati tentano un'inutile resistenza ma sono sopraffatti dai più abili e numerosi avversari. Lo stesso arcivescovo Filippo Fontana è catturato con altri 4.000 uomini. Tra i prigionieri illustri c'è Gerardo Cossadoca vescovo nominale di Verona, Simone da Fojano podestà di Mantova e Cavalcano da Sala vescovo di Brescia. La vittoria causa la resa di Brescia, il 24 settembre, e pone praticamente fine alla crociata contro Ezzelino.
Fatalmente il possesso della città divide gli alleati ed Ezzelino, che ne controlla metà, intriga per mettere Uberto e Buoso uno contro l'altro finchè entrambi abbandonano Brescia che resta completamente nelle sue mani.
Nel 1259, mentre consolida il potere nel nuovo possedimento, e si concede solo una puntata sul castello di Friola, presso Vicenza, per punire con la consueta ferocia la facile resa ai Padovani, gli si presenta una ricca opportunità. Guglielmo di Soresina ed altri fuoriusciti milanesi, cacciati dalla loro città dal partito popolare guidato da Martino della Torre, chiedono l'aiuto del potente signore. Riuscire dove gli Imperatori hanno fallito è un'offerta più che allettante ed Ezzelino si prepara accuratamente, raccogliendo un esercito di Vicentini, Veronesi, Bassanesi e Bresciani, e facendo credere di voler attaccare Cremona, di Uberto Pallavicino. La minaccia mette in moto le forze dell'alleanza segreta stipulata a Cremona l'11 giugno tra Uberto Pallavicino, Buoso da Dovara, e molto opportunamente da Azzo VII d'Este, Lodovico di Sambonifacio ed i comuni di Ferrara, Mantova e Padova, con l'appoggio di Manfredi re di Sicilia (incoronato il 10 agosto 1258 a Palermo) e quindi disconosciuta dal Papa Alessandro IV.
Ezzelino, sottovalutando la minaccia, dopo aver tolto il castello di Orci (oggi Orzinuovi) a Uberto, rimanda indietro i poco fidati fanti bresciani, risale l'Oglio lungo la riva sinistra, guadando a Palazzuola, raggiunge l'Adda tra il 17 e il 18 settembre, lo passa tra Farra e Cassano su un ponte di legno approntato dai fuoriusciti milanesi, prende Vaprio e giunge così alle porte di Milano.
Martino della Torre frattanto è uscito dalla città per congiungersi a Soncino con gli alleati, ma a Pioltello è avvisato da alcuni Bergamaschi della pericolosa manovra di Ezzelino e torna velocemente indietro, precedendolo a Milano. Anche gli alleati si stanno movendo, Azzo d'Este con Ferraresi e Mantovani, Ludovico di Sambonifacio con Piacentini e Tisolino Camposampiero con Padovani raggiungono Marcaria, mentre Uberto Pallavicino e Buoso da Dovara con Cremonesi si portano a Soncino.
Ezzelino, con 5 o 6.000 uomini dei quali 1.500 cavalieri, trovata Milano ben difesa si limita a guastarne il territorio, fallisce un tentativo di prendere Monza, che gli avrebbe protetto la ritirata, e torna velocemente indietro. Dover guadare due fiumi per tornare in territorio amico, con nemici ad attenderlo ed altri che lo inseguono metterebbe in difficoltà qualsiasi comandante ma ad Ezzelino bisogna riconoscere l'abilità di saper mantenere il controllo delle proprie truppe nella disperata situazione. Fallito un tentativo di passare l'Adda a Trezzo, Ezzelino dà riposo alle proprie truppe a Vimercate, mentre gli avversari si limitano a presidiare i passaggi del fiume. Martino della Torre ritiene inutile rischiare una battaglia con un nemico in ritirata e disperato, e si tiene a distanza, riuscendo ad intercettare un convoglio di viveri.
L'iniziativa resta quindi ad Ezzelino che il 16 settembre tenta di forzare il ponte di Cassano (che dà il nome a questa sua ultima battaglia) presidiato da Buoso da Dovara, ma dopo un'iniziale successo della sua cavalleria, accolta da una pioggia di frecce, una di queste lo ferisce ad una gamba e vedendolo arretrare i suoi sono respinti, lasciando numerosi caduti. Nonostante l'insuccesso riesce ancora a mantenere l'ordine tra le sue truppe ed a guadare più a monte, tra Farra e Cassano. Ma l'arrivo sull'altra sponda dei Milanesi con Martino della Torre ed i Bresciani della sua retroguardia che mostrano di voler tradire mentre si prepara ad affrontare la nuova minaccia, gettano nel panico il condottiero e le stanche e demoralizzate truppe. Ezzelino recupera subito il controllo di sè, ma non dell'esercito. Su questa massa disordinata che cerca di sottrarsi al combattimento, giunge Azzo VII con le sue forze fresche a Blancanuda, ed in breve la sconfigge. Ezzelino, nuovamente ferito, alla testa è catturato e condotto prigioniero nel castello di Soncino, dove muore il 27 settembre per le ferite riportate.
