Una delle prime indicazioni al trattamento aferetico è stata certamente l'iperviscosità che condiziona l'esprimersi del quadro clinico in corso di morbo di Waldenström o mieloma multiplo, per  prevenirne i danni o trattare complicanze già presenti, intervenendo in modo rapido in attesa dei risultati della chemioterapia (terapia di elezione). 

In alcuni pazienti refrattari alla chemioterapia, il plasma-exchange rappresenta tuttora l'unica alternativa per controllare le conseguenze della malattia di base.

Le crioglobulinemie rappresentano, fin dagli anni '70, uno dei più classici campi di applicazione delle tecniche aferetiche. Il razionale della terapia risiede, nelle forme di tipo I, nella rimozione della paraproteina crioprecipitante, con conseguente miglioramento delle condizioni di iperviscosità plasmatica, nelle forme miste, nella sottrazione degli immunocomplessi circolanti e nella riduzione del sovraccarico funzionale del sistema reticolo-endoteliale.

Risultati soddisfacenti sono stati ottenuti con la plasmaferesi nel trattamento della porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moschowitz), in cui l'utilizzazione di plasma fresco come liquido di sostituzione è giustificata dall'ipotesi che responsabile di questa sindrome sia un deficit plasmatico.

Sebbene gli stessi effetti terapeutici della plasmaferesi siano stati ottenuti anche con soli farmaci steroidei ed antiaggreganti piastrinici, l'indicazione alla plasmaferesi appare giustificata in quanto consente una rapida sostituzione del plasma con ripristino dei fattori deficitari.

La rimozione degli anticorpi responsabili del danno rappresenta infine il razionale per l'applicazione del plasma-exchange nella porpora post-trasfusionale, nelle anemie emolitiche da anticorpi freddi e nel trattamento dell'emofilia con inibitori.