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Fattori

 

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Fattori VIII e IX
Altri fattori

 

DEFICIT CONGENITI

 

Criteri generali di trattamento

 

Attualmente sono stati sintetizzati vari fattori ricombinanti della coagulazione, del tutto esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Il loro uso è condizionato da alcune considerazioni generali che è importante conoscere.

  • Pazienti mai precedentemente trattati. Questi pazienti devono essere trattati con concentrati ricombinanti perché, in base alle conoscenze attualmente disponibili, sono quelli associati al minor rischio di trasmissione virale;

  • Pazienti esenti da infezioni post-trasfusionali (HCV e HIV). Questi pazienti devono essere trattati concentrati ricombinanti perché, in base alle conoscenze attualmente disponibili, sono quelli associati al minor rischio di trasmissione virale;

  • Pazienti con infezione da HIV. In questi pazienti l’impiego di fattori ricombinanti è volto a minimizzare il rischio di trasmissione di altre infezioni virali in pazienti immunodepressi;

  • Pazienti con infezione da HCV. In questi pazienti l’impiego di fattori ricombinanti è volto a minimizzare il rischio di trasmissione di altre infezioni virali in pazienti immunodepressi.

Emofilia A (deficit di fattore VIII)

 

Terapia

 

Il trattamento sostitutivo dell’Emofilia A prevede l’impiego di concentrati di FVIII ad un dosaggio che deve essere stabilito in base al tipo ed alla severità dell’episodio emorragico.

In commercio sono disponibili sia concentrati di tipo ricombinante sia altri plasmaderivati.

 

TIPO DI EPISODIO EMORRAGICO

Dosaggio di FVIII (UI/Kg)

  • Emartro o ematoma lieve o di media gravità

15-30

  • Emartro o ematoma grave

  • Sanguinamento esterno con anemizzazione

  • Trauma accidentale di media gravità

30-50

  • Trauma cranico

  • Emorragia cerebrale

  • Copertura emostatica prechirurgica

50-100

 

L’infusione deve essere ripetuta ogni 12-24 ore fino a completa risoluzione dell’emorragia.

È opportuno eseguire un attento monitoraggio della risposta clinica individuale ed è talora necessario monitorare il dosaggio del FVIII al fine che siano effettivamente raggiunti i livelli di FVIII:C circolante in rapporto alla dose somministrata.

 

Un cenno particolare va riservato ai pazienti con inibitore.

I bambini emofilici trattati con rFVIII sono i pazienti a maggior rischio di sviluppare l’inibitore.

La terapia dei pazienti con inibitore è estremamente complessa: l'AICE (Associazione Italiana Centri Emofilia) ha pertanto ritenuto di raccogliere delle linee guida in un algoritmo.

Nei casi in cui è possibile attuare la terapia sostitutiva con FVIII, la dose iniziale deve essere comprensiva della quota di FVIII necessaria per neutralizzare l’anticorpo e di quella richiesta per ottenere l’incremento desiderato del FVIII circolante. 

La dose neutralizzante si ottiene moltiplicando il titolo dell’inibitore per il volume plasmatico.

La dose incrementante è riportata nella tabella sopra riportata.

Le dosi successive saranno somministrate ogni 4-12 ore allo scopo di mantenere il FVIII plasmatici a livelli adeguati.

 

Profilassi 

 

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la Federazione Mondiale dell’Emofilia (FME) hanno raccomandato l’impiego della profilassi primaria nei bambini con emofilia grave sin dai primi anni di vita e con durata indefinita. La profilassi primaria viene generalmente praticata somministrando 25-30 U/Kg di concentrato di FVIII per 3 volte a settimana, personalizzando il dosaggio in modo che i livelli di FVIII:C non siano inferiori a 2 U.I./dL.

Questi pazienti devono essere trattati con concentrati di Fattore VIII Ricombinante (rFVIII) perché in base alle conoscenze attualmente disponibili è quello associato al minor rischio di trasmissione virale

 

Malattia di von Willebrand

 

Il trattamento e le modalità d’impiego delle terapie disponibili sono riportati nell'ambito delle linee guida dell’AICE (2002).

Per la terapia della malattia di von Willebrand possono essere utilizzati desmopressina (DDAVP) o concentrati plasmaderivati. La classificazione in tipi della malattia guida il trattamento di prima scelta, come indicato nella tabella che segue.

 

Tipo

Trattamento di scelta

Terapia in alternativa o in aggiunta

Tipo 1

DDAVP

Antifibrinolitici, estrogeni

Tipo 2A

Concentrati FVIII/vWF

 

 

 

 

Tipo 2B

Tipo 2M

Tipo 2N

DDAVP

Tipo 3

Concentrati FVIII/vWF

DDAVP, concentrati piastrinici

Tipo 3 con anticorpi

rFVIII

 

 

In linea di massima, il DDAVP deve essere preferito ai plasmaderivati in tutte le condizioni in cui ciò sia possibile. Quando il DDAVP sia inefficace o controindicato, la terapia di scelta è costituita dai concentrati di FVIII/vWF (Fattore di von Willebrand).

Il dosaggio è guidato dalla circostanza emorragipara.

 

EPISODIO EMORRAGICO

Dose FVIII (UI/Kg)

numero infusioni

Sanguinamento spontaneo o post-traumatico

20

singola

Estrazione dentaria

20

singola

Chirurgia minore

30

giornaliera

Chirurgia maggiore

50

giornaliera

 

Note:

Pazienti con Malattia di von Willebrand tipo 3 con anticorpi

Nei rari pazienti affetti da tipo 3 che abbiano sviluppato alloanticorpi contro il vWF (in genere dopo trasfusioni ripetute), le infusioni di concentrati di FVIII/vWF non solo sono inefficaci ma possono determinare gravi reazioni anafilattiche.

In questi pazienti, in caso di chirurgia in urgenza, si impiega rFVIII (nonostante non contenga vWF, così come il FVIII purificato mediante cromatografia per immunoaffinità) in infusione continua ad alte dosi, in modo da mantenere i livelli di FVIII:C > 50 U/dL per almeno 10 giorni dopo l’intervento.

Gravidanza

Nelle pazienti in gravidanza con tipo 1 e 2 della malattia, i livelli plasmatici di FVIII e vWF tendono ad aumentare dopo la 11^ settimana di gestazione, mentre nel tipo 3 restano invariati.

Pertanto i livelli di FVIII dovrebbero essere monitorati poiché il rischio di sanguinamento al parto è minimo con livelli di FVIII >50 U/dL ma può diventare significativo con valori <20 U/dL.

Il monitoraggio dovrebbe essere prolungato per diverse settimane dopo il parto poiché una rapida riduzione dei livelli di FVIII può determinare sanguinamenti. Nel tipo 3 la terapia sostitutiva con i concentrati è necessaria.

 

Emofilia B (deficit di fattore IX)

 

Il trattamento sostitutivo dell’Emofilia B prevede l’impiego di concentrati di FIX. Esistendo sia concentrati purificati che ricombinanti, si pongono nella scelta le stesse considerazioni fatte per l'impiego degli altri concentrati degli stessi tipi. In più valgono le seguenti considerazioni aggiuntive:

  • Pazienti mai precedentemente trattati minori di 6 anni. Pur mancando studi clinici per convalidare l’impiego di rFIX in questi pazienti, se ne consiglia l’uso per il minor rischio di trasmissione virale;

  • Pazienti con infezione da HCV. Quando è necessario impiegare prodotti plasmaderivati, la terapia sostitutiva dovrebbe avvalersi del FIX purificato che comporta una minore attivazione del sistema coagulativo.

Il dosaggio viene stabilito in base al tipo ed alla severità dell’episodio emorragico.

 

EPISODIO EMORRAGICO

Dose FIX (UI/Kg)

Emartro o ematoma lieve o di media gravità

20-40

Emartro o ematoma grave

Sanguinamento esterno con anemizzazione

Trauma accidentale di media gravità

40-60

Trauma cranico

Emorragia cerebrale

Copertura emostatica prechirurgica

50-100

 

PRESENZA DI INIBITORE

 

Dato il rischio di reazioni allergiche gravi nei pazienti con inibitore è opportuno che i pazienti con emofilia B gravi non precedentemente trattati e quindi a rischio di  sviluppo d’inibitore ricevano le prime infusioni in ambiente medico.

 

PROFILASSI CON FATTORE IX

 

La profilassi primaria  viene  generalmente praticata somministrando 40U/Kg di concentrato di FIX per 2 volte a settimana personalizzando il dosaggio in maniera che i livelli di FIX:C circolante non siano inferiori a 2 U.I./dL.

Questi pazienti devono essere trattati con concentrati di rFVIX perché in base alle conoscenze attualmente disponibili è quello associato al minor rischio di trasmissione virale

 

DEFICIT ACQUISITI

 

Deficit di vitamina K ed epatopatie

 

Una sindrome da malassorbimento, una malattia emorragica del neonato, una terapia antibiotica prolungata, condizioni di epatopatia e malnutrizione prolungate possono determinare un deficit multifattoriale da riduzione della vitamina K disponibile.

In corso di epatopatie oltre ad una ridotta disponibilità di vitamina K determinata da un ridotto assorbimento intestinale per colestasi, malnutrizione e uso prolungato di antibiotici, è presente anche una marcata riduzione di sintesi dei fattori della coagulazione ad eccezione del vWF (prodotto dalle cellule endoteliali e dai megacariociti).

In questi pazienti, la diminuizione del FV, che non è vitamina k dipendente, correla con la gravità  della malattia epatica e solo in caso di grave impegno o di una CID si ha una diminuizione del fibrinogeno.

I deficit multifattoriali coagulativi da deficit di vitamina K vanno trattati in primis somministrando la vitamina carente. 

Nei pazienti in Terapia con Anticoagulanti Orali con emorragie gravi (SNC, tubo digerente, raccolte ematiche retroperitoneali, ecc) o in procinto di essere immediatamente operati può essere necessario utilizzare:

  • vitamina K (Konakion): 5-10 mg e.v. per infusione lenta (rischio di shock);

  • Concentrati protrombinici: 20-40 U/Kg + concentrati di rFVII;

  • FFP: (15-20 mL/kg).

Quando l’ FFP non possa essere utilizzato in quantità adeguate (paziente cardiopatico o renale) o se, da solo, non sia in grado di correggere la coagulazione, possono invece rendersi necessari per trattare un sanguinamento massivo da sovradosaggio di anticoagulanti orali concentrati di complesso protrombinico alla dose di 30-50 U/Kg insieme a concentrati di rFVII alla dose di  20-30 U/Kg.

 

Deficit fattoriali

 

La maggior parte dei deficit fattoriali non dipendenti da una riduzione della vitamina K, è rappresentata dalla comparsa di inibitori circolanti sotto forma di anticorpi rivolti contro lo specifico fattore.

 

Fattori VIII e IX

 

E' possibile talora notare la comparsa di autoanticorpi anti-fattore in suituazioni quali la gravidanza e il post-partum, nei pazienti affetti da malattie immunologiche come il LES e, a volte, nei pazienti anziani senza cause apparenti.

A differenza dei pazienti emofilici con anticorpi anti FVIII o FIX, però, i pazienti con autoanticorpi contro il FVIII sono “low responders”. Fortunatamente, non sempre sono presenti fenomeni emorragici e la maggior parte di tali pazienti risponde anche al trattamento immunosoppressivo.

 

Fattore von Willebrand (vWF)

 

In alcuni pazienti con vasculiti sistemiche, disprotidemie, linfomi o malattie mieloproliferative possono comparire autoanticorpi rivolti contro il vWF.

Dal momento che la produzione di vWF piastrinico sembra sia normale, questo spiegherebbe i solo minimi sanguinamenti cui vanno incontro questi pazienti che, in ogni caso, rispondono comunque bene all’impiego del DDAVP.

Solo in caso di sanguinamenti massicci è indicato l’impiego ad alte dosi di concentrati di FVIII/vWF.

 

Bibliografia

 

1.      Associazione Italiana dei Centri Emofilia (AICE): Linee guida per la terapia sostitutiva dell’emofilia e dei difetti ereditari della coagulazione. Santagostino Ed. 2003

2.      Federici A: Trattamento della malattia di von Willebrand con plasmaderivati. Rapporti ISTISAN 04/10; Roma 2003: pag 133-137

3.      Federici A, Castaman G, Mannucci Pivi, for the ltalian Association of Hemophilia Centers (AICE). Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand disease in ltaly. Haemophilia 2002; 8: 607‑621.

4.      Lusher JM, Lee CA, Kessler CM, Bedriosan CL for the ReFacto Phase 3 Study Group. The safety and efficacy of B‑domain deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A. Haemophilia 2003; 9: 38‑49.

5.      Mannucci PM: Concordanze e divergenze delle linee guida esistenti. Rapporti ISTISAN 04/10; Roma 2003: pag.131-2

6.      Morfini M: Indicazioni all’uso del fattore ricombinante nei pazienti emofilici. Rapporti ISTISAN 04/10; Roma 2003: pag138-144

7.      Santagostino E, Mannucci PM. Guidelines on replacement therapy for haemophilia and inherited coaguiation disorders in Italy. Haemophilia 2000; 6: 1‑10.

8.      United Kingdom Haemophilia Centre Doctors'Organisation (UKHCDO). Guidelines on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia 2003; 9: 1‑23.

9.      White GC, Courter S, Bray GL, et al. A multicentre study of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously treated patients with hemophilia A. Thromb Haemost 1997; 77: 660‑7.

 

 Copyright© 1999/2005 - Francesco Angelo Zanolli - Ultimo aggiornamento in data 16/11/2005